對抗癌症有新招！ 新藥可逆轉蛋白質變異
一種稱作p53 的蛋白，由於會發出殺死破壞DNA細胞的警告，並且防止其癌變，因此被稱爲「基因守衛者」。由於又大又軟，以標準影像工具很難跟蹤這個分子變形者。因此加州大學聖地牙哥分校運算生物學家Amaro轉而利用超級電腦。她插入p53片段的新X光快照，加強程序，從而在百萬分之一秒層面製作出該蛋白160萬個原子中每個原子顫動的影像。Amaro不只對健康p53的行爲感興趣：她希望瞭解p53基因突變可能會導致的效應。
在數十個模擬中，她和同事追蹤了普通p53突變如何使這個原本已經軟踏踏的蛋白變得更加不穩定，他們使其扭曲並阻止其與DNA結合。另外一些模擬還顯示他們可能與一種潛在藥物合作有時，該突變蛋白核心會形成一個小裂縫。當Amaro在模型中加入虛擬的藥物分子之後，藥物會停留在裂縫中，從而讓p53變得足夠穩定，恢覆正常功能。研究人員激動的表示：「癌症生物學長久以來都夢想着一個找到可以恢覆p53活性的小分子藥物。」
美國每年有近170萬人被診斷出癌症，其中百分之五十的人存在不同程度的p53基因突變，顯示這個常規蛋白在預防癌症中的重要性。也是藥廠高度關注的目標。但目前開發的數十個p53藥物中，大多數藥物只是在設法提高健康p53的水準。儘管這一領域的研究已經進行了數十年，但尚未有任何藥物進入市場。
Amaro的工作展示了一些科學實驗室和小公司利用新途徑秒準p53所取得的進展：在p53生病後拯救它。他們正在尋找能夠與p53結合以及支撐變異p53蛋白的藥物，從而使其恢覆形狀與功能，完成常規任務。其中一種藥物已經通過初期人體安全試驗，現在一項更加先進的臨牀試驗正在歐洲進行。其他的潛在藥物正在接近人體臨牀試驗。如果臨牀上取得任何成功，它們將能顯著改變癌症治療的面貌，此外還包括其他錯誤摺疊蛋白類疾病，甚至是阿茲海默症
雖然恢復 p53 並不容易，但相關研究的回饋相當可觀，因爲它它不僅能夠戰略性地治療多種癌症，而且只需要一些藥物種類就足夠了，特別是將其與誘導腫瘤細胞損傷並促使p53做出迴應的化療藥物結合使用時。P53變異傾向於出現在該蛋白的核心，而該位點可決定蛋白與DNA結合並對其形狀有着重要的影響。能夠恢覆p53活性的藥物不僅能對該蛋白的其中一種突變起作用，而是應對很多種基因突變。
對p53在鎮壓腫瘤方面神秘力量的瞭解從1979年p53蛋白被發現之後開始，就已經展示p53在鎮壓腫瘤方面的力量。最初，它被認爲是一種腫瘤，能夠在一定條件下讓一個細胞癌化。大約10年後，它被確認爲可以與DNA相結合，並打開旨在治療細胞損傷的其他基因表達。如果能夠與p53互動的其他細胞分子較多，損害就比較廣泛，它會觸動p53發出讓細胞自殺的信號。
目前已知這種蛋白可以控制且與數十種基因和蛋白互動，它有助於調節細胞生長和複製的分子活動週期。因爲它的重要性因此，p53 在細胞中受到嚴格控制。因爲另一個蛋白MDM2會糾纏到p53分子上並摧毀它們，並控制其數量。
不過這種控制機制可能會因爲多種原因而失效。當p53 發生突變時，MDM2就不能再攻擊它。因此，失效的p53蛋白會在未受控的狀態下在細胞中積累，並讓剩餘的健康蛋白繼續工作。如果沒有這些「基因守衛者」的巡視，癌症前期細胞就會存活並繁殖，最終變成完全惡性的腫瘤。
大多數瞄準 p53的抗癌嘗試均設法提高該蛋白水平。其中常見的方法是阻止MDM2及其親屬MDMX降低p53的水平。其希望是這樣做會讓一些尚未基因突變的p53存活時間更長，從而殺死有害細胞。目前 Amaro和其他研究人員瞄準問題核心的變異p53。上世紀 90年代，癌症細胞試管實驗顯示一些藥物能恢復變異 p53的正常功能，但它們並不能持續作用。結果表明，一種叫作CP-31398 不是直接恢復 p 53，而是透過擾亂細胞的 DNA 殺死它們。
1998年，研究人員對美國國家癌症研究所的2000種系列藥物進行了檢測，發現其中兩種藥物能夠恢復p53的活性，殺死癌細胞。其中一種叫作MIRA-I，結果但它雖然能殺死癌細胞，可是也在實驗小鼠體內存在毒性。另一種叫作PRIMA-1的藥物能夠分解爲另一種叫作MQ的化合物。三年前，Amaro及其同事報告指出，電腦模型結果顯示MQ被連接在突變p53核心內部形成的囊內。而這種藥物能夠支撐p53蛋白恢覆形狀，並拯救其功能。
雖然目前還不確定這是否爲一種穩定 p53 的策略，但它一旦成功，將會遠遠超過其他基因靶向療法，對癌症治療的影響將相當可觀，每年造福數百萬名癌症患者。未來某一天，它可能會向具有類似癌症跡象的人提供挽救p53的藥物，使他們的細胞守衛者發現癌症跡象，並在其開始之前將其掃除。
資料來源 This protein is mutated in half of all cancers. New drugs aim to fix it before it’s too late
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