孤獨的證據，難以挽救孤獨症的孩子

許多孤獨症兒童的家長花費了極大的心血，多年如一日地堅持爲孩子做干預，改善孩子的心智狀況。有些人效果好，有些人效果一般，一切彷彿是命運的安排。他們不知道，所有這些療法，都尚未得到嚴格臨牀證據的支持。編譯 | 小葉二十年前，Andrew Whitehouse還是一名言語治療師，他不記得自己接診過多少名特殊的小患者，但他們有一個共同的名字——星星的孩子。因爲這些孩子們罹患的疾病與大腦發育相關，不懂社交，難以溝通，猶如受困於孤獨的星球。經過多年的科學普及，如今大多數人都已聽說過這種名爲“孤獨症”的疾病，專業上稱爲孤獨症譜系障礙（Autism spectrum disorder）。據世界衛生組織統計，全球大約每100名兒童中就有一名孤獨症患者[1]。Whitehouse發現，許多憂心忡忡的家長不惜重金嘗試各種療法，其中有些甚至尚未得到科學驗證。有的家庭節衣縮食，只爲讓孩子用上號稱能夠“重新連線大腦”的機器[2]。但實際上，所謂的機器除了會嗶嗶叫，並沒有真正的療效。如今，擁有豐富診療經驗的Whitehouse已是西澳大利亞大學（University of Western Australis）的孤獨症研究教授，同時也是Telethon兒童研究所（Telethon Kids Institute）的孤獨症研究項目主任。多年來，Whitehouse帶領團隊展開隨機對照臨牀試驗，從患者及家屬、科研、醫療實踐等各方面深入孤獨症領域，因爲他心中始終壓着一個沉重的問題：在這一領域內，尤其是孤獨症干預的研究領域，科學家、醫生以及醫療實踐系統的制定者所接受、甚至期待的臨牀證據標準要遠低於其他研究領域。而這一問題牽涉甚廣，不僅家庭要承受患者生命安全的風險，還會有更多情緒問題、經濟風險和機會成本等風險[2]。爲此，他帶領團隊，從彙總先前的學術文獻入手，考察臨牀實踐中廣爲流行的孤獨症干預手段研究，審視其中科學證據的可靠程度。2020年11月，團隊發表了《兒童孤獨症譜系障礙干預手段：研究證據綜合》（Interventions for children on the autism spectrum: A synthesis of research evidence）報告[3]，結論顯示：臨牀使用的孤獨症干預療法極少存在堅實科學證據的支持。這一否定性的結論瞬間引爆學界，一大批臨牀醫師、治療供應商以及專業機構在數週之內紛紛採取行動，或威脅起訴Whitehouse，或向其僱主投訴，更有甚者還騷擾Whitehouse的家人，威脅他們的人身安全。Whitehouse從未想到，一份科研報告竟然會令自己、家人和同事陷入險境。然而，不只有Whitehouse團隊的分析得出這樣的結論。2020年，《心理學公報》（Psychological Bulletin）發表了一項針對0-8歲孤獨症孩子的干預療法薈萃分析（簡稱AIM 項目）[4]，來自美國德克薩斯大學（University of Texas）的特殊教育助理教授Micheal Sandbank率團隊跟蹤了7種最流行的、據稱有效的孤獨症早期干預療法研究，結果發現，如果不考慮研究質量指標，只有3種療法（行爲干預、發展干預和自發發展行爲干預（NDBI））表現出顯著的積極效果。但若嚴格考慮研究標準——即是否爲隨機對照試驗，研究結果是否存在偏倚檢測（detection bias）——那麼所有療法均無效（統計上效果不顯著）。不過，Sandbank本人指出，儘管分析結果不理想，但這並不表示我們要放棄所有這些干預手段[5]。其實，這兩份報告都可以歸結到同一個關鍵問題：爲什麼孤獨症干預研究的高質量證據如此匱乏？研究方法之爭：個案研究VS隨機對照試驗孤獨症干預科學的發展可以追溯至上世紀七八十年代，當時一些別具突破性的臨牀研究樣本規模小，統計方面也存在漏洞。此處不得不提孤獨症領域內行爲分析和干預的先驅人物：挪威裔美國心理學家Ole Ivar Lvaas。從六十年代中期開始，Lvaas已經嘗試使用應用行爲分析（Applied Behavior Analysis，簡稱ABA）建立干預療法，通過一對一教授孤獨症兒童語言，打破孤獨症的其他核心壁壘，發展玩耍和自救等能力[6]。1987年，Lvaas發表了題爲《孤獨症幼童中的行爲治療和正常智力功能》（Behavioral Treatment and Normal Intellectual Functioning in Young Children with Autism）的突破性研究[7]，文章指出，經過早期密集的ABA干預治療，47%的受試兒童（n=19）成功恢復正常智力和教育功能，與健康的同齡人沒有差別。而作爲對照組的孤獨症受試兒童（n=40）中，只有2%的人恢復到正常水平。自此，人們開始相信，可以通過教導讓孤獨症兒童最終獨立生活學習。Lvaas也被譽爲“ABA之父”，他積極傳播ABA療法，鼓舞很多學生和同行投身孤獨症干預研究，後來很多新型療法的出現都建立在ABA干預的基礎上。可以說，Lvaas的ABA研究具備“準試驗性”的創新性，但也有一定侷限，一個是樣本規模小；另外，在研究過程中，受試兒童並非隨機分組。他的做法有當時的時代背景：與Lvaas同一時代的心理學研究主要遵循“個案研究”（Single-case）的設計原則，也就是說，個案研究缺少正規的對照組，受試者本身既是實驗組也是對照組。其實，到八十年代，醫學臨牀研究已廣泛接受如今的黃金實驗標準——隨機對照實驗（Randomized controlled trial），但兼顧心理學和醫學的孤獨症干預研究要跟上其他學科的步伐仍相當費力。英國曼徹斯特大學（University of Manchester）的兒童與青少年精神病學教授Jonathan Green提出，從一開始，一些研究人員就認爲，面對如此複雜的孤獨症，RCT既不符合倫理，也不具可行性。這樣的心態助長了領域內大家對低標準研究證據的默認態度[8]。在上文提到的Sandbank主持的AIM項目中，研究人員統計分析的ABA干預療法研究僅有不到三分之一採用了隨機對照設計，更不要提美國臨牀醫生所閱讀的大部分報告都是個案研究。2021年，美國國家孤獨症證據和實踐交流中心（NCAEP）的報告稱[9]，綜合分析了972篇文章後，發現有28種醫療實踐是基於證據支持的，包擴許多行爲干預療法，但其中85%的研究都是個案研究。另外，2015年美國國家標準報告（NSP）確認了14種針對孤獨症兒童、青少年和青年人的有效干預療法[10]，同樣地，其中73%援引的研究屬於個案研究。誠然，在現代心理學發展過程中，個案研究方法有助於深入觀察和研究某一個或某一小羣受試對象，從而發現某些行爲、病症和心理現象產生的原因，觀察其臨牀發展和變化，幫助研究人員建立理論。但在臨牀治療研究中，個案研究的缺點也相當明顯。首先，由於案例過少，研究結果若要推廣至更普遍的通用結論時，必須再三謹慎。其次，個案研究不一定能揭示因果性。最後，個案研究並不適合跟蹤長期發展變化，而這點恰恰是密集型干預療法關注的重點。所謂密集型干預療法，是一種針對0至9歲自閉症兒童的傳統治療手段，需每週25小時至40小時，從一對一課堂學習到日常生活，時時刻刻採取干預機制，整個過程堅持兩到三年。儘管人力和時間成本巨大，康復效果卻非立竿見影，需要長期跟蹤。而學界目前仍缺乏高質量的研究證明其真正效果。Sandbank指出，雖然個案研究能夠幫助研究人員檢驗特定治療手段的變化（例如學校中的常規課堂學習），但是“我們不能基於個案研究來提供通用治療建議。”[8]衆所周知，未經充分驗證的療法可能造成嚴重的實質性危害，因此現代醫學臨牀試驗非常強調驗證方法是否可靠[11] 。Whitehouse認爲，維持低質量證據的現狀會將孤獨症干預療法的發展推入危險邊緣，這也是他積極在領域內推動隨機對照研究的初衷。利益衝突遍佈除了研究理論和方法的衝突，相互糾纏的利益衝突也是孤獨症干預領域內潛藏一大危機，正是這股強大的力量在頑固壓制着數據標準的提升。在美國，孤獨症治療體系構建了價值數十億美元的產業，這很大程度上要歸功於全國保險授權和資助ABA干預供應商的金融公司。孤獨症治療的商業化增加了醫療護理可及性，但也可能損害高質量研究證據的重要地位。畢竟，私營企業追求利潤，而在利潤和良好醫療實踐的博弈中，利潤總是獲勝的一方。[8]除了商業化帶來的問題之外，參與研究證據評估的研究員可能身兼多職，其背後相關科研機構立場亦不容忽視。利益衝突（competing interest）可能會妨害評估的公正性。例如，發表ABA研究的《應用行爲分析期刊》（Journal of Applied Behavior Analysis），其編委會成員大多是委員會認證的分析師，他們都接受過ABA資格培訓，那麼他們就天然傾向於支持ABA干預，對論文的評估就可能出現偏差。另外，許多ABA分析師也參與國家標準報告的撰寫，順理成章地將ABA療法列入標準的“既定干預療法”清單。同時，在全美提供ABA干預療法服務的非營利性機構May研究所（May Institute）也是國家標準報告的基金贊助方之一。雖然分析師和研究所的貢獻都陳列在報告中，但其中暗藏的利益衝突卻隻字未提，畢竟那個年代評估議程中嚴格詢問利益衝突並非常規操作。雖不是說一定要將ABA分析師們的實踐排除在外，但說明利益衝突能讓他人更公平地審視研究證據。此外，利益衝突還涉及到研究人員本人的雙重角色，評審孤獨症干預研究的人同時也可能是某一療法的創建者。而在公開發表的研究中，卻鮮少提及這一身份重疊情況。加州大學（University of California）的人類發育和心理學教授Connie Kasari對此評價說：“研究人員經常沒什麼動力走出自己的‘孤島’，不願意獨立驗證或與他人合作共同驗證干預療法。歸根到底還是錢的問題。”[8]孤獨症療法的未來發展趨勢孤獨症領域的發展還不滿一個世紀，但目前已需要超越歷史遺留下來的觀念和方法。不少科學家正致力於推進這一領域往更多維的方向發展，大家對未來仍抱着樂觀的態度。首先，關於試驗方法論問題，孤獨症研究已有轉向隨機對照道路的趨勢。據統計，如今隨機對照研究的數量從2000年的2項攀升至2018年的48項，其中大部分出現在2010年之後，僅有12.5%的研究存在偏倚風險且風險較低。[12]其次，孤獨症干預研究需要超越在對照組內只驗證單個干預療法的操作，轉而針對多種干預療法進行比較。最終目的是讓醫師能向患者家庭羅列不同療法的優缺點，這樣才能做出有利於患者的明智選擇。例如，2021年發表在《兒童與青少年精神病學》（Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry）上的一項研究對比了ABA干預療法和早期介入丹佛模式（ESDM）的療效[13]，後者主要針對1至3歲孤獨症幼兒，可延伸至4到5歲兒童的綜合干預體系，以遊戲作爲干預框架，注重情感互動和社交動機的建立，強調自然情景下教學和家庭干預模式[14]。結果發現，兩者療效不相上下。其實，如果能出現更多像這樣的研究，就能幫助專業人士及時瞭解哪些干預療法能夠以最少的時間和經濟成本獲得最佳療效。但目前這類研究還是太少了。除了比較多個療法的療效之外，不同干預療法的應用順序也值得探討。美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）的人類發育和心理學教授Connie Kasari帶領團隊研發了基於遊戲的自然干預療法JASPER，她就對比了將JASPER應用在ABA干預之前和之後的效果，對一些兒童來說，先接受結構化的ABA干預方法效果會更好，而另一些的情況則恰好相反。這樣的序列性多重分配隨機試驗將有助於爲個體制定個性化治療策略。對研究人員而言，Sandbank建議勇於打破通過個案驗證自己干預療法這一傳統模式，前文列舉種種也已說明可以從多個角度設計實驗方案，做到以獨立復現干預效果爲優先目的。雖然這樣的研究結果可能不如原始研究那麼理想，但“我們必須無懼任何發現結果。”[8]同時，研究人員應時刻不忘自己有義務展開高質量的科研工作，而不是將責任推卸給其他方面。最後，若要切實推進孤獨症干預研究，科學監管也需要自上而下的改變。許多孤獨症期刊需要收緊自己論文發表的標準，而且也需要更多基金贊助，以便激勵科研人員展開成本更高、設計更復雜的試驗，例如前文提到的Kasari設計的序列性多重分配隨機試驗。本文開頭所提到的兩份報告（分別來自Whitehouse和Sandbank團隊）已經將孤獨症科學領域潛在的問題暴露於公衆視線之中，雖然科研活動仍在吃力追趕醫療實踐的腳步，而“整個領域才也剛剛開始獲得高質量數據”[8]，但只有做些什麼，我們才能拯救更多“星星的孩子”。參考文獻[1]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/autism-spectrum-disorders[2]https://www.spectrumnews.org/opinion/beyond-the-bench-a-conversation-with-andrew-whitehouse/[3]https://www.autismcrc.com.au/interventions-evidence[4]https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fbul0000215[5]https://www.spectrumnews.org/news/studies-find-thin-evidence-for-early-autism-therapies/[6]http://thelovaascenter.com/about-us/dr-ivar-lovaas/[7]https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2F0022-006X.55.1.3[8]https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-autism-therapies-have-an-evidence-problem-69916[9]https://link.springer.com/article/10.1007/s10803-020-04844-2[10]https://nationalautismcenter.org/national-standards-project/phase-2/significant-findings/[11]https://blog.sciencenet.cn/blog-279293-1254793.html[12]https://acamh.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpp.12828[13]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0890856720313502[14]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390010/#:~:text=%E6%97%A9%E6%9C%9F%E4%BB%8B%E5%85%A5%E4%B8%B9%E4%BD%9B%E6%A8%A1%E5%BC%8F%EF%BC%88Early,%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%9A%84%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%B9%B2%E9%A2%84%E4%BD%93%E7%B3%BB%E3%80%82來源：返樸 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