華西醫院罕見病專家袁慧軍：用十萬例患者基因數據搭建罕見病“燈塔”
封面新聞記者 朱珠 圖據受訪者
歷時1個月的醫保“靈魂談判”終開箱。11月28日，2024年醫保藥品目錄調整結果出爐，此次調整共新增91種藥品。記者發現，其中包括罕見病用藥13個，填補了部分罕見病用藥在目錄內的空白。
“近年來，國家醫保局通過談判將多種罕見病用藥納入醫保目錄，平均降價超過50%，顯著減輕了患者的經濟負擔。”袁慧軍作爲國內著名的遺傳性耳聾領域專家，她談及今年醫保目錄新變化時，也坦言罕見病研究這條路仍任重道遠。實際上，罕見病新藥的研發固然重要，而在更前端的罕見病病例基因數據的積累和測序，則爲早期診斷干預指明瞭方向。
袁慧軍和她的團隊
袁慧軍和她的團隊
近期，封面新聞記者對話了袁慧軍，30年來她都將目光聚焦在罕見病領域，帶領團隊開展了全球最大罕見病單病種隊列—CDGC大型耳聾隊列研究，如今正領銜華西醫院罕見病研究院實施“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”項目，希望爲我國的罕見病臨牀精準診療提供支撐。
約百種罕見病藥物進醫保
創新藥研發缺少基因數據支撐
罕見病防治和孤兒藥的研發一直都是全球性的重要公共衛生問題，已經發現的罕見疾病中有80%都是遺傳性疾病，但95%以上的罕見病仍無藥可用。由於罕見病患者人數少，藥物研發成本高，以往國內藥企缺乏研發的積極性，談判競價來實現孤兒藥的降價更是難上加難。
11月28日公佈的2024年醫保藥品目錄調整結果中，新增罕見病藥物達13種，迄今總計已有約百種罕見病治療藥品被納入國家醫保目錄，可以看出醫保談判正進一步向罕見病用藥傾斜。
“之所以被稱爲罕見病，是因爲沒有流行病學調查的數據支撐，罕見病病例數非常少，但種類可能達到7000種以上。”在袁慧軍看來，罕見病研究正在成爲全球尖端新藥開發的主戰場，但新藥開發的挑戰依然巨大，缺少中國人羣基因大數據，尤其是罕見病的數據不足，成爲制約發展的瓶頸。
袁慧軍認爲，全球各羣體基因數據的不平衡，會造成醫療資源和醫療水平的不平衡。中國有全球最大的罕見病羣體，在病例資源方面擁有巨大優勢，如果建立起罕見病資源庫，基因數據的價值得以釋放，在生命醫藥領域將有着長足的支撐。
搭建“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”
進度已近50%
袁慧軍對於基因數據的執念來自她對遺傳性耳聾的研究。1983年開始一路學醫到博士後，再進入臨牀實踐，袁慧軍一直在努力尋找降低遺傳性耳聾這一罕見病發病率的更多突破口，並在耳聾出生缺陷防控工作中積累了大量樣本。
目前，袁慧軍團隊採集的26000多個遺傳性耳聾患者樣本，覆蓋中國大陸地區所有省市，成爲了全球最大單病種罕見病隊列。如果以遺傳性耳聾樣本做研究模型，把“樣本積累-數據積累-病因研究-機制解析-轉化研究”流程複製到罕見病臨牀各個學科，將進一步把基因數據集進行拓展，讓價值得到更大釋放。
於是，袁慧軍開始將目光聚焦到更廣泛的罕見病領域。
2020年袁慧軍與時任四川大學華西醫院院長的李爲民達成共識，開啓“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”。一年後，華西醫院正式引進袁慧軍，其團隊十幾人也跟隨她來到成都，多方資源聚攏起來，創立了四川大學華西醫院罕見病研究院。
彙集並深度挖掘全國罕見病基因大數據是一個長期的系統工程，袁慧軍說：“華西醫院給我們投入了很大一筆經費，我們已與全國一百多個臨牀團隊建立合作，針對罕見病患者和自然人羣樣本開展高深度全基因組測序。”
5年內完成10萬中國罕見病患者的全基因組測序，這是袁慧軍團隊定下的目標。“目前我們完成了4.2萬例罕見病患者和自然人羣樣本的全基因組測序，可以說進入醫學基因組大數據第一方陣，任務完成後將建成全球最大的罕見病全基因組數據平臺。”袁慧軍說。
罕見病基因大數據是“燈塔”
未來將從實驗室走向多領域產業化
對於罕見病來說，罕見病基因數據是像“燈塔”一般的存在。有一種說法是，罕見病患者個體的人生雖然是悲慘的，但他們的基因數據是人類的瑰寶。通過“十萬例罕見病患者全基因組測序計劃”建立罕見病知識庫，罕見病基因大數據的價值，也將在基因診斷技術、罕見病創新藥物研發和個體基因組解讀等多方面體現，並進一步實現產業化落地。
“比如TBS綜合徵這個病，它在臨牀上的主要表現有耳聾、肛門閉鎖、手指畸形等，我在臨牀上從來沒見過這個病，甚至全國很少有醫生認識。”袁慧軍感到意外的是，CDGC大型耳聾隊列研究通過基因檢測，卻發現了十幾個TBS綜合徵病例。這件事情給了袁慧軍一個啓示，臨牀醫生對罕見病的認識非常有限，如果開發一個罕見病臨牀智能決策支持系統，或許能幫助醫生進行診斷。
基於大模型人工智能技術，目前袁慧軍團隊正在進行這一項目的推動。“未來醫生可以把病人的臨牀表現和基因數據輸入這套系統裡，一分鐘之內便可以得到精準診斷和治療指導，包括推薦5-10個類似的病種和治療方案，醫生再來根據實際進行選擇判斷。”通過TBS綜合徵的疾病模型把整個路徑走通後，未來還能複製到其他病種上。
在醫療領域，從實驗室走向產業化是大勢所趨。而袁慧軍想打造的不僅是一個個獨立的項目，更是一個匯聚基因數據、項目和人才的罕見病資源平臺。如今袁慧軍的科研團隊已有100多人，罕見病基因大數據也在快速增長。作爲長期主義者，她的團隊想要的是收穫一批“大果子”。