基於晚期BTC一線治療不同方案比較的Meta分析

*僅供醫學專業人士閱讀參考

化療、免疫聯合治療、靶向治療誰纔是目前BTC一線治療的最優解?

膽道惡性腫瘤(BTC)是一類起源於膽道上皮細胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病,根據解剖結構分爲肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌。BTC起病隱匿,早期症狀不明顯,多數患者確診時已爲晚期,失去手術機會,預後極差。基於ABC-02研究結果[1],吉西他濱聯合順鉑成爲晚期BTC一線標準治療方案。雖然化療聯合方案爲BTC患者帶來了一定的生存獲益,但遠遠不能滿足BTC患者的生存需求。隨着免疫治療的發展,尤其是免疫檢查點抑制劑在BTC領域應用,晚期BTC患者可用的治療方案越來越多,此外關於靶向藥物的研究也在開展中。本文[2]旨在比較不同一線治療方案對晚期BTC患者的療效,並總結出更有希望的治療方案。

研究方法

■文獻檢索策略

在PubMed、Web of Science和Cochrane Library數據庫進行文獻檢索,使用以下關鍵詞檢索從建立數據庫到2022年5月發表的關於晚期BTC患者一線治療的研究:“晚期膽道癌、不可切除/轉移性膽道癌、膽管癌、一線、全身治療”。

■ 納入排除標準

入選標準:比較不同全身治療方案對晚期BTC療效的隨機對照研究

排除標準:(1)單臂研究(2)局部治療的研究(3)重複發表的研究或在同一中心發表且患者有重疊的研究。

■ 數據提取

兩名審覈人獨立評估並提取每項研究的數據,納入研究的基本信息包括作者/發表年份、國家、隊列、患者數、性別分佈、年齡、ECOG評分、原發腫瘤情況。主要研究終點是總生存期(OS),次要研究終點是無進展生存期(PFS)。

研究結果

本研究共篩選1361篇文章,其中17篇最終納入Meta分析,共納入3632例晚期BTC患者。研究比較包括:(1)吉西他濱+順鉑 vs 替吉奧+順鉑(2)吉西他濱 vs 替吉奧 vs 吉西他濱+替吉奧(3)吉西他濱+替吉奧 vs 替吉奧(4)凡德他尼 vs 吉西他濱+凡德他尼 vs 吉西他濱(5)最佳支持治療 vs 5-FU/LV vs 吉西他濱+奧沙利鉑(6)吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+奧沙利鉑+厄洛替尼(7)吉西他濱+奧沙利鉑+西妥昔單抗 vs 吉西他濱+奧沙利鉑(8)吉西他濱+順鉑+cediranib vs 吉西他濱+順鉑(9)奧沙利鉑+伊立替康+5-FU/LV vs 吉西他濱+順鉑(10)吉西他濱+順鉑+雷莫西尤單抗 vs 吉西他濱+順鉑+merestinib vs 吉西他濱+順鉑(11)吉西他濱+順鉑vs吉西他濱+替吉奧(12)吉西他濱+奧沙利鉑 vs 奧沙利鉑+卡培他濱(13)吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+奧沙利鉑+厄洛替尼(14)吉西他濱+替吉奧 vs 吉西他濱(15)吉西他濱 vs 吉西他濱+順鉑(16)吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗 vs 吉西他濱+順鉑(17)吉西他濱+奧沙利鉑 vs 吉西他濱+順鉑(18)吉西他濱+奧沙利鉑+帕尼單抗 vs 吉西他濱+奧沙利鉑。

圖1 入選文獻篩選流程圖

■OS網狀Meta分析結果

結果顯示吉西他濱+順鉑+cediranib(HR, 0.11; 95% CI, 0.00-2.88),吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗(HR, 0.27; 95% CI, 0.06-1.29),吉西他濱+順鉑+merestinib(HR, 0.37; 95% CI, 0.03-4.36)治療方案所帶來的OS獲益優於標準治療方案(吉西他濱+順鉑),但是吉西他濱+順鉑+cediranib和吉西他濱+順鉑+merestinib研究是Ⅱ期臨牀研究、入組人數有限且主要研究重點不是OS,這可能導致結果發生偏倚。因此,可以得出吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗是一種有效的治療方案,可以爲BTC患者帶來顯著的OS獲益且有相應的證據加以支持。此外,不同化療藥物聯合使用對OS的影響結果無統計學意義,因此吉西他濱+奧沙利鉑和吉西他濱+替吉奧可能是吉西他濱+順鉑的替代治療方案。

圖2 OS網狀Meta分析排行榜

■PFS網狀Meta分析結果

結果顯示吉西他濱+順鉑+merestinib(HR, 0.67;95% CI, 0.54-0.83)和吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗(HR, 0.22;95% CI, 0.08-0.62)所帶來的PFS仍然優於標準治療(吉西他濱+順鉑),但是吉西他濱+順鉑+merestinib研究是Ⅱ期臨牀研究、入組人數有限且未改善患者PFS獲益。因此可以得出結論對於晚期BTC患者而言,吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗是一種有效的治療方案且有相應的證據支持。在比較PFS時,不同化療藥物聯用的療效未顯示出明顯的差異。

圖3 PFS網狀Meta分析排行榜

研究討論

BTC是一種預後較差的腫瘤,超過70%的BTC患者確診時已發生轉移,預後極差,5年生存率低於5%[3]。免疫治療、靶向治療和化療的相關研究正在如火如荼的開展,試圖延長BTC患者的生存時間,並且部分研究已顯示出良好的效果。

ABC-02研究爲晚期BTC患者帶來了化療方案,此後關於化療方案的研究不斷開展。具有代表性的化療方案是吉西他濱+奧沙利鉑,其療效與吉西他濱+順鉑相當。在本研究中只考慮OS和PFS的情況下,兩種方案在治療BTC患者中顯示出相似的療效。第二種聯合方案是吉西他濱+替吉奧,在本研究也證實了其療效不劣於吉西他濱+順鉑。雖然吉西他濱+順鉑是BTC患者一線標準治療方案,但是其會引起患者噁心、嘔吐和厭食,需要補充水分,因此對於不需要補水的晚期BTC患者,吉西他濱+替吉奧應被視爲一種替代治療方案[4]。此外,奧沙利鉑聯合卡培他濱的治療方案的療效也表現出不劣於吉西他濱+奧沙利鉑方案[5],可能成爲BTC一線治療的替代方案。綜上所述,本研究表明吉西他濱+奧沙利鉑和吉西他濱+替吉奧治療方案可能是晚期BTC患者對吉西他濱+順鉑方案不耐受的替代選擇。

在靶向治療方面,許多靶向治療集中於FGFR、IDH1、EGFR、HER2等靶點。部分研究顯示出令人欣喜的療效,但受益人羣相對有限。在免疫治療方面,免疫治療、免疫聯合化療、免疫聯合靶向治療的研究正在開展,部分研究已取得良好的成果。如TOPAZ-1研究結果顯示[6],與吉西他濱+順鉑方案相比,吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗方案的OS和PFS均得到改善。本研究中,與其他治療方案相比,在OS和PFS方面,吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗方案被列爲最有效的治療方案。

然而,該項網絡薈萃分析存在一些侷限性。首先,不同研究中納入的膽管癌或者膽囊癌的患者比例不均。例如,在一些試驗中納入的患者中有的ICC佔比較高,有的GBC佔比較低。其次,各項研究的設計存在差異,包括分配隱藏方法和參與者及研究人員的盲法設置不同,這影響了研究結果。此外,部分治療方案爲單中心試驗,納入的患者數量有限,這可能限制了治療方案的應用範圍。

綜上所述,在各項試驗中,針對晚期BTC患者的一線治療,各項試驗的結果顯示出療效上的差異。目前,吉西他濱+順鉑仍是標準治療方案,對OS和PFS具有中等療效;對於無法耐受吉西他濱+順鉑的患者,吉西他濱+奧沙利鉑(GemOxa)和吉西他濱+S-1(GemS1)可作爲替代選擇。

參考文獻:

[1]Valle J, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.

[2]Feng L, Wang Y, Xu H, et al. Comparison of Different First‐Line Systemic Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer Based on Updated Random Controlled Trials: A Systematic Review and Network Meta‐Analysis[J]. BioMed Research International, 2022, 2022(1): 1720696.

[3]CSCO 膽道腫瘤專家委員會 . CSCO 膽道系統腫瘤診斷治療專家共識(2019 年版)[J] 臨牀腫瘤學雜誌,2019, 24(9): 828-838

[4]Morizane C,et al. Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1950-1958.

[5]Kim ST,et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):788-795.

[6]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.

審批編號:CN-146520 到期日期:2025-03-31

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