降本大刀揮向研發管線，創新藥將卷向何方？
10月初，上海醫藥終止5個在研管線的消息再次引發業界關注。加上之前出清的7個管線，這家市值近七百億的醫藥巨頭，今年以來已經終止了12個管線。
上海醫藥收縮管線，只是行業出清平庸資產的一個縮影。今年以來，還有華東醫藥、亞虹醫藥、天壇生物、舒泰神等十多家藥企先後終止了在研項目。其中，多數管線被叫停的原因是II期臨牀數據不達預期，也有部分是因爲市場的競爭格局發生變化，公司從聚焦資源需求角度出發的決定。
分析人士認爲，砍管線是生物醫藥行業從野蠻式發展到集約化發展的一個特色，多數藥企正在經歷管線的優化。在政策的引導和市場競爭加劇的情況下，藥企對於管線的管理更加理性，而且更加謹慎，也會更加看重管線的質量和效率。
在平庸資產出清之後，創新藥企的出路在哪兒，是行業更加關注的問題。是卷向熱門賽道，還是向大量未被滿足的臨牀需求去尋找出路？業內專家普遍認爲，只有真正務實聚焦臨牀需求、提升原始創新能力，才能真正緩解當下同質化帶來的內卷焦慮，研發和投入也纔會真正得到市場的回報。
上海醫藥一年停掉12條管線
2024年10月1日，上海醫藥發佈公告稱，決定終止 I020、B006、B007（非霍奇金淋巴瘤適應症）、I008以及BCD-100（宮頸癌適應症）這五個研發項目的臨牀試驗及後續開發。
上述終止研發的管線中，3個處於I期臨牀試驗階段，1個處於II期臨牀試驗階段，1個處於III期臨牀試驗階段。
處於III期臨牀試驗階段的是BCD-100項目：重組人抗PD-1單克隆抗體，擬用於宮頸癌、非小細胞肺癌的治療。
BCD-100是上海醫藥從俄羅斯引入的研發項目，於2021年2月獲批在國內開展III期臨牀試驗。BCD-100宮頸癌適應症目前處於III期臨牀試驗收尾階段，本次擬終止該適應症的臨牀試驗及後續開發；非小細胞肺癌適應症的臨牀試驗及後續開發仍在正常進行中。截至目前，宮頸癌適應症累計研發投入共計約人民幣5901萬元。
而另一項曾經被上海醫藥作爲創新藥重點的是I008項目。該項目於2019年5月獲國家藥品監督管理局批准開展進一步的探索性臨牀試驗，目前處於II期臨牀試驗結束階段。截至目前，該項目累計研發投入共計約人民幣6219萬元。
雖然尚處於II期臨牀，但I008項目最早可以追溯到2012年。在當年的年報中，上海醫藥寫道：“本公司創新藥物研發按計劃進展，其中1.1類新藥雷騰舒1期臨牀完成，申報2期臨牀”。
I008項目是由中藥雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通過提純、加工、化學結構修飾改造而獲得的專利化合物，擬用於類風溼關節炎的治療。I008-A項目艾滋慢性異常免疫激活適應症的臨牀試驗及後續開發仍正常進行中。
另外三個處於I期臨牀試驗階段的是I020、B006和B007項目。累計研發投入分別爲4145萬元、4423萬元和5040萬元。
事實上，這並不是上海醫藥今年第一次終止在研管線，在今年5月和6月，上海醫藥曾經一口氣終止了7款在研管線的研發。據統計，三次公告終止的12個項目累計造成損失近7億元。
多家藥企叫停在研項目
上海醫藥砍掉在研管線只是行業的一個縮影。據公開披露的信息，今年以來，還有華東醫藥、亞虹醫藥、天壇生物、舒泰神等多家藥企先後終止了在研項目。
由於藥品研發週期較長，隨着臨牀的進展，藥企的投入也會越來越大。因此，多數在II期臨牀試驗結束後作出終止決定，是因爲效果未達良好預期。
2月4日，亞虹醫藥宣佈APL1202與化療灌注聯合使用治療化療灌注復發的中高危非肌層浸潤性膀胱癌的關鍵性臨牀試驗已完成，但未達到主要研究終點，公司決定終止該適應證的進一步開發。截至2023年12月31日，此臨牀試驗累計投入約1.3億元。
1月3日，亞寶藥業公告決定暫停SY-004項目的臨牀研究開發工作。SY-004即鹽酸亞格拉汀膠囊及原料藥研發項目，適用於II型糖尿病，但臨牀研究未達良好預期。該項目去年5月與CDE進行了Ⅱ期臨牀試驗結束/Ⅲ期臨牀試驗啓動前的首次溝通交流會，並於12月完成了Ⅱ期臨牀研究數據的優化和補充分析等工作。公司將該項目研發資本化金額5796.6萬元全額計提資產減值準備。
也有部分被叫停的管線是因爲市場發生了變化，在激烈的競爭中，如果研發進展緩慢，主動放棄對藥企來說無疑是理性的止損。除了上述藥企涉及的腫瘤賽道，GLP-1賽道也有藥企“卷不動”了。
8月15日，華東醫藥宣佈終止口服小分子GLP-1藥物TTP273項目的後續研發。該項目已完成臨牀Ⅱ期研究。華東醫藥在該項目累計直接研發投入總金額爲1.97億元。華東醫藥稱，公司GLP-1靶點在研的兩款產品中，公司自研的HDM1002在藥效、活性、生物利用度、生產難度和成本等方面優於引進的TTP273，且在減肥適應症上療效更爲顯著，具有更高的開發潛力。
1月31日，天壇生物決定終止控股子公司蓉生藥業的“靜注鉅細胞病毒人免疫球蛋白(ph4)”III期臨牀試驗研究及後續研發。該公司在這個藥物研發上已投入7069萬元人民幣。
創新藥企再鼎醫藥方面，從去年第4季度開始，對部分管線進行了調整。2023年第四季度，再鼎醫藥決定停止margetuximab和odronextamab的開發，併發出通知終止與相關公司的合作，分別於2024年5月14日和2024年12月20日生效。其中Margetuximab(馬吉妥昔單抗)距離商業化只差臨門一腳。
還有一波項目的停止與公共衛生環境的變化有關。
今年3月25日，舒泰神公告稱，基於當前新冠疫情形勢，決定終止BDB-001注射液等5個項目在COVID-19適應症方向的研究工作。截至公告日，上述項目在該適應症方向研發投入共計3.83億元。沃森生物今年以來已終止4款新冠mRNA疫苗和一款帶狀皰疹mRNA疫苗。凱因科技終止了“重組人干擾素α2b”（新冠病毒病適應症）子項目。
此外，還有項目因爲受到新冠封控影響，考慮到數據質量風險而終止研究。比如普洛藥業今年1月宣佈，決定終止注射用索法地爾治療急性缺血性腦卒中的III期臨牀試驗。該項目臨牀研究處於III期臨牀試驗階段。終止原因爲，公司結合III期臨牀試驗運行期間全國大範圍封控影響，可能導致臨牀研究數據的完整性和準確性風險以及方案偏離可能引起的數據質量風險。普洛藥業針對注射用索法地爾研發投入共計1.22億元（未經審計）。
內卷的困境
藥物研發的過程漫長且充滿不確定性，“砍管線”從某種意義上來說，是一種資源的浪費，但對於藥企來說，止損行爲的背後，是行業發展過程中不可避免的陣痛，還是企業自身的理性選擇？
“有些藥企大規模砍管線，核心邏輯是因爲不適應一個商業化的運作方向，而大多數企業則是在經歷管線的一個優化。”IQVIA艾昆緯管理諮詢部投資諮詢負責人趙慰告訴第一財經記者，藥企對於管線的大量出清也是因爲行業本身到了從粗放到集約的發展需求所致。
管線優化的背後，是創新藥企在一些熱門賽道的突圍困境。
在近日的2024中國醫藥工業發展大會上期間，中國科學院院士、中國科學院上海藥物研究所研究員陳凱先在接受包括第一財經在內的媒體採訪時表示，在生物醫藥產業勃勃生機之下，也面臨着行業同質化等問題，賽道內卷現象較爲突出。陳凱先院士指出，行業靶點集中不僅影響科研產出效益，還導致寶貴科技資源的大量浪費。在商業化階段，同質化反映爲產品間的惡性競爭，使投資難以獲得預期回報。
“僅僅是PD-1（程序性死亡受體1）這個賽道，目前已批准上市的國外研發藥物也就七八個。我國在這一賽道起步比西方國家晚，可是國內企業一擁而上，已批准上市的藥物有十多個。”陳凱先院士表示。
以熱門靶點HER2爲例，據醫藥魔方不完全統計，截至2023年年底，國內藥企目前上市或在研HER2相關管線共有171條，約佔全球HER2管線的42%，再細分至ADC賽道，國內HER2 ADC類臨牀管線佔比已超過全球70%。
艾媒諮詢的CEO兼首席分析師張毅對第一財經記者採訪表示，目前在政策的引導和市場競爭加劇的情況下，藥企對於管線的管理更加理性，而且更加謹慎。“企業對管線的質量。創新看得會更重一些，同時也在削減或者優化市場潛力不足的、競爭同質化、競爭強、研發風險和成本比較高的項目。”
出路在何處
創新藥尚未走出資本寒冬。對於部分創新藥企來說，在融資困難的情況下，“活下去”必然要求企業對研發能力進一步聚焦。
但無論是因爲行業到了出清平庸資產的發展階段，還是因爲資本市場的融資難度加大，一個繞不開的話題：有限的資源應該向何處聚焦。
是向一個熱門賽道去尋找確定性，還是去探索新的大量未被滿足的需求？
陳凱先院士表示，開闢原創賽道，破除研發內卷，也將爲企業帶來更好的效益。“以PD-1賽道爲例，國際上最早批准的K藥和O藥，加起來佔了全球市場約3/4，而中國加在一起只佔全世界市場的4%。沒有開闢新的賽道，實際上也很難支持產業的發展。”
而在近日舉行的“生物醫藥明日之星”決賽路演現場，記者看到，投身創新藥研發的企業在規劃研發的方向上更加註重真實的臨牀需求。
在這次大賽中，包括聚焦心腦血管疾病和抗病毒等治療領域的上海柯君醫藥、在全球領跑耳聾基因治療的蘇州星奧拓維、聚焦於基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司以及從減重賽道切入慢性病的廈門君德醫藥等獲得了優勝獎。
有評委在現場接受採訪時告訴第一財經記者，和去年的項目相比，今年參賽的項目的原創性更強，“從細分領域來看，也不再是什麼熱門去扎堆做什麼，而是更加務實關注患者能否獲益，聚焦真實的臨牀需求。”
在趙慰看來，中國藥企的相對舒適區是仿製藥，可以做好me too 甚至於me better，但是做到真正意義上的創新其實不多。從長遠來看，創新藥企要有更強的競爭力，更應該聚焦未被滿足的臨牀需求，讓研發方向和未被滿足的需求有更好的適配性。
“以最火熱的腫瘤賽道來說，非小細胞肺癌是一個非常卷的賽道，基本上未被滿足需求有但是不多，患者可以選擇的藥物比較多，但從大的瘤種角度來說，有幾個腫瘤的藥物治療還是比較缺乏的。比如胃癌、復發難治的宮頸癌、胰腺癌等。另外可以預見的是慢病領域一些賽道，比如說降血脂，潰瘍性結腸炎，以及精神類疾病裡的雙相情感障礙、抗抑鬱，還有抗感染領域等，都有很大的需求沒有被滿足。” 趙慰向記者表示，“我覺得現在大家越來越關注生物醫藥領域的創新能力，中國一定會踊躍涌現出一些創新藥企，但我們在創新藥方面的研發能力還需要一個累積的過程，”
“希望隨着原始創新能力的增強，我們能開闢更多的賽道，發現新靶點、新機制、新類型。生物醫藥研發得到的回報、市場佔有率也會隨之提升。” 陳凱先院士說。
(本文來自第一財經)