聯合療法有望爲胰腺癌治療帶來新轉機

西北醫學的研究者發現，根據最近發表在《癌症研究》雜誌上的一項研究，一種新的聯合療法能夠促使胰腺癌小鼠模型中的癌細胞死亡並使腫瘤消退。

這些發現凸顯了將 KRAS 抑制劑 MRTX1133 與獲美國食品藥品監督管理局批准、常用於治療慢性淋巴細胞白血病和急性髓系白血病的藥物維奈克拉相結合，作爲胰腺癌患者有效治療手段的潛力。

“我們發現 KRAS 抑制劑 MRTX1133 與維奈克拉的組合實際上致使腫瘤消退。於我而言，這是一個具有臨牀意義的發現，我們能夠帶給患者。”醫學博士 Hidayatullah G. Munshi（02 GME）說道，他是血液學和腫瘤學的安·盧裡教授，也是這項研究的資深作者。

胰腺癌是美國第三常見的癌症類型，據美國國家癌症研究所估計，今年會有 66,440 例確診病例。儘管在治療方面取得了進展，包括手術、放療、化療和免疫治療，但五年生存率仍僅在 13%左右徘徊，凸顯了對更有效治療方法的迫切需求。

KRAS 基因是胰腺癌中一個既定的癌基因，超過 90%的病例存在 KRAS 突變。更確切地講，KRASG12D 突變在這些病例中約佔一半，據 Munshi 所說，雖然它是一個有吸引力的治療靶點，但並非所有的 KRAS 抑制劑在患者中都能表現出持續的反應。

“KRAS 抑制劑是胰腺癌的新前沿。它們可能會帶來重大影響，不過我們也清楚耐藥性是不可避免的。那麼，我們能否做些什麼來了解耐藥機制，能否開發聯合方案？”Munshi 表示，他還是西北大學羅伯特·H·盧裡綜合癌症中心的成員，並且是新任命的血液學和腫瘤學部門的負責人。

在當下的研究中，Munshi 的團隊開發了漂浮的 3D 膠原蛋白培養物來模擬腫瘤微環境中的細胞，然後用 KRAS 抑制劑藥物 MRTX1133 處理這些細胞。

科學家們發現，雖然 MRTX1133 提高了 BIM 蛋白的水平，照理說應該會促進細胞死亡，但該藥物未能抑制腫瘤細胞生長或誘導細胞凋亡。

“如果 BIM 蛋白水平升高，您預期會有更多的細胞死亡。但在癌細胞裡，促進細胞死亡的蛋白質和阻止細胞死亡的蛋白質之間是存在平衡的。當有人想要殺死癌細胞時，細胞有辦法阻止這種情況出現，”芒希說。

爲了讓天平朝着細胞死亡的方向傾斜，芒希說，科學家們將 FDA 批准的 BCL2 抑制劑藥物維奈克拉添加到 MRTX1133 中，發現維奈克拉增強了 MRTX1133 的療效，還使對 MRTX1133 耐藥的胰腺癌細胞對 KRAS 抑制劑重新敏感。在 MRTX1133 耐藥的胰腺癌小鼠模型中，研究人員觀察到癌細胞死亡和腫瘤消退。

總的來說，芒希表示，這些發現爲在未來的臨牀試驗中對胰腺癌患者測試維奈克拉與 KRASG12D 抑制劑提供了理論依據。

“我們覺得，您一開始就可以使用這種組合來提高療效，或者您也可以在二線治療中通過添加維奈克拉讓腫瘤對 KRAS 抑制劑重新敏感，”芒希說道。

醫學系血液學和腫瘤學的研究助理教授 Thao Pham 博士是此項研究的合著者。