陸林院士：睡眠與認知障礙研究進展

一、睡眠與腦健康概況

睡眠是保障健康的必要條件，睡眠不足可能引起腦功能的紊亂，導致認知調控能力下降。睡眠障礙的發病率日益升高，根據WHO公佈的數據顯示，全球睡眠障礙率達27%。中國睡眠研究會2016年公佈的睡眠調查結果顯示，中國成年人失眠發生率高達38.2%，超過3億中國人有睡眠障礙，且這個數據仍在逐年攀升中。

疫情下人們在面對外界壓力和應激性事件時，常常出現急性失眠。通過對5萬餘名居民進行線上調查發現，在新冠肺炎疫情期間，我國大衆的心理問題普遍較爲突出，其中失眠的發生率高達29.2%，醫務人員失眠的發生率更是高達38.9%。

隨着年齡增加，睡眠障礙的發生率增高。同時，人口老齡化也導致癡呆人數增多，癡呆的全球疾病負擔快速增加。WHO數據顯示，全球範圍內大約有5000萬癡呆患者，而這一數字在2040年將達到8100萬，2050年將達到一億3千萬。癡呆是全球老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，全球每年新增阿爾茨海默病（AD）患者1000萬，醫療費用高達一萬億美元。在我國，60歲以上人羣癡呆的患病率爲5%~6%，由癡呆造成的疾病負擔在疾病總負擔中比重從1990年的0.66%增長至2017年的1.88%，是增長速度最快的神經精神疾病，老年癡呆和睡眠問題的診斷和防治被列爲中國腦計劃的重點研究內容。

二、睡眠與認知障礙的關係

皮層、下丘腦、小腦等腦區共同參與調節認知和睡眠-覺醒過程。睡眠不足時大腦功能發生一系列變化，包括記憶力、注意力及獎賞相關腦區的功能改變。

（一）睡眠障礙增加癡呆的發生風險

與基線時無睡眠問題的個體相比，報告睡眠障礙者發生所有類型癡呆的風險顯著升高。一項全球臨牀數據的meta分析，共納入18個縱向研究，包含246,786例受試者，通過平均9.5年的隨訪，有25,847例受試者發生了癡呆；亞組分析結果顯示，失眠障礙增加AD的發生，而對所有類型的癡呆和血管性癡呆的發生無影響；睡眠呼吸障礙與所有類型的癡呆、AD及血管性癡呆的發生都相關。

（二）睡眠呼吸障礙加重認知受損

在所有年齡段中，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和癡呆的生物標記物之間存在顯著聯繫。中年人羣中，OSA症狀通常與注意力、記憶力和執行功能的輕度損害有關，在老年人羣中，OSA與癡呆的發生顯著相關。

（三）睡眠紊亂增加Aβ和tau蛋白水平

研究顯示，對20例健康年輕被試者進行整夜睡眠剝奪後，PET結果顯示，右側海馬和丘腦的Aβ顯著增加。最新研究發現，與正常睡眠期的小鼠相比，經歷睡眠剝奪後的小鼠間質液中tau蛋白含量增加100%以上，而在睡眠剝奪後人的腦脊液中tau蛋白增加50%以上。

（四）睡眠障礙可誘導神經炎症反應

睡眠障礙會引起神經炎症反應，進一步增加Aβ蛋白的沉積，並加重老年癡呆的病理變化。睡眠障礙會激活機體炎症反應，從而導致炎症基因表達、促炎細胞因子的產生以及進一步的全身性炎症反應。

（五）認知障礙患者普遍存在睡眠問題

研究顯示，認知障礙早期已出現睡眠異常。輕度認知障礙患者早期即可出現睡眠結構的紊亂：總睡眠時間減少；入睡後覺醒時間增加；睡眠效率降低；入睡潛伏期延長；快速眼動睡眠（REM）潛伏期延長；低氧血癥程度加重。

（六）睡眠有助於減少神經元DNA損傷

DNA損傷與老齡化以及衰老相關的疾病如AD、帕金森病均密切相關。睡眠會增加染色體運動，從而改變染色體結構並減少DNA損傷：睡眠可以讓染色體動力學增加兩倍，尤其是神經元中的染色體。睡眠依賴的染色體動力學增加對於DNA雙鏈斷裂的修復必不可少。

三、調節睡眠對認知障礙的影響

（一）睡眠障礙共病癡呆的治療原則

對癡呆患者進行干預時應注意避免認知功能損害，降低患者受傷的風險，從而減輕照料者的負擔。主要強調：診斷和治療潛在的原發性睡眠障礙；焦慮和抑鬱情緒等精神症狀的對症處理；對影響睡眠的因素如疼痛、夜間多尿等進行干預，避免使用對睡眠造成影響的藥物。

（二）睡眠障礙共病癡呆的治療方法

1. 睡眠障礙的治療

（1）處理原發睡眠障礙：OSA、不寧腿綜合徵（RLS）、REM期行爲障礙和嗜睡等。

（2）非藥物治療：認知行爲治療（CBT-I）、睡眠衛生教育、光照治療、物理治療等。

（3）藥物治療：褪黑素受體激動劑、具有鎮靜作用的抗抑鬱藥、苯二氮䓬受體激動劑、非典型抗精神病藥等。

睡眠障礙非藥物治療的總體原則：

（1）非藥物干預方法是認知障礙伴睡眠障礙患者的一線治療。

（2）常用的非藥物治療方法包括CBT-I、物理治療、光照療法、音樂療法、運動療法等。

（3）非藥物治療由於其安全性較高，不良反應較少，並且臨牀效果較爲明顯的特點在臨牀中的應用更加廣泛。

（4）使用CBT-I治療應對患者的認知功能進行評估，對認知功能受損明顯的患者，CBT-I實施較爲困難。

CBT-I干預睡眠障礙可改善認知：

（1）CBT-I作爲失眠障礙的一線治療手段，可有效地預防癡呆。

（2）對輕度認知功能障礙（MCI）合併失眠障礙的患者進行CBT-I治療，結果顯示，CBT-I能夠顯著改善患者的睡眠狀況和執行功能，但對言語性記憶的改善無明顯作用。

物理治療干預睡眠障礙可改善認知：

（1）針對失眠的物理治療可有效改善認知障礙，緩解病程發展。

（2）失眠的經顱磁刺激治療，不僅改善睡眠質量，而且還可以增強認知能力，並且延緩認知障礙的病理變化和病程轉變。

2. 認知障礙的治療

（1）藥物治療

膽鹼酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、石山鹼甲；

NMDA受體激動劑：美金剛；

中藥製劑：金納多。

（2）癡呆精神行爲症狀的處理：如精神病性症狀、情感症狀。

（3）社會心理支持。

藥物治療睡眠障礙可改善認知，如使用曲唑酮治療失眠，可增強慢波睡眠，進而通過改變Aβ水平達到改善認知的作用。

鎮靜催眠藥對認知功能的影響：長期使用苯二氮䓬類藥物後，AD的發生風險明顯增加，且使用時間越長髮生風險越高；相比於短半衰期的藥物，使用長半衰期的藥物後AD的發生風險更高；一項研究對比了服用安慰劑、10 mg扎來普隆以及10 mg/5 mg 唑吡坦達藥物濃度高峰時對認知功能的影響，結果發現，與安慰劑組相比，只有服用10 mg唑吡坦的被試者在第一次測試時，其警覺性顯著下降，主觀嗜睡程度顯著增加。

3. OSA共病AD的臨牀治療

（1）持續氣道正壓通氣（CPAP）：對OSA共病輕中度AD患者有較好的耐受性，但目前尚未有研究報道OSA共病重度AD患者CPAP治療的依從性。

（2）多奈哌齊：明顯改善OSA共病輕中度AD患者的AHI指數和認知功能，延長REM期睡眠的時間。

4. 不寧腿綜合徵共病路易體癡呆的臨牀治療

（1）不寧腿綜合徵和週期性腿動共病路易體癡呆常常伴隨着缺鐵，鐵劑治療能夠緩解患者症狀。

（2）多巴胺受體激動劑和加巴噴丁能夠緩解路易體癡呆患者不寧腿綜合徵和週期性腿動的症狀，多巴胺受體激動劑用於治療運動症狀，治療方案應由睡眠科、神經科和精神科醫生共同制定。

四、未來研究和發展方向

1. 提升全民睡眠健康素養。

2. 加快安全有效藥物的研發。

3. 人工智能助力睡眠健康管理。

4. 促進多學科交叉融合。

5. 癡呆的早期預防是關鍵。

整理自：SSVD-TSVD 2021陸林院士學術報告《睡眠與認知障礙研究進展》