諾獎得主利用AI取得酶設計領域重大突破

·研究團隊提出了他們未來研究的兩個主要領域：一是開發能夠降解塑料的酶，二是探索人工智能製造的其他功能酶的治療潛力。長期目標是能夠通過構建合適的酶來降解人體內的任何蛋白質，這可能會催生新的、更精確的療法，甚至能夠應對目前無法觸及的治療目標。

近年來，人工智能（AI）在蛋白質設計上取得了顯著進展，但是完全從無到有地設計蛋白質仍然面臨很大挑戰。日前，2024年諾貝爾化學獎獲得者之一、美國華盛頓大學（University of Washington）David Baker團隊在《科學》（Science）發表論文，他們通過兩項AI模型的巧妙結合，得以從無到有設計能夠催化多步驟化學反應的酶，研究團隊認爲，這是一種突破傳統方法限制的從頭設計酶的方法，這項研究不僅在酶設計領域取得了重大突破，而且爲未來設計更多新型酶提供了新的思路和方法，將對生物催化、醫藥和工業應用產生深遠影響。

酶是生命體中高效催化化學反應的“分子機器”，設計能夠催化任意化學反應的酶具有廣泛的應用前景，因此酶設計一直是計算蛋白質設計領域的一個長期目標。然而，多步驟催化反應的酶設計始終是一項巨大挑戰。天然酶可以催化多個步驟的反應，但此前通過AI從頭設計的酶，通常在反應的第一步之後就會停滯。

在最新的《科學》論文中，David Baker團隊利用AI從頭設計了具有複雜活性位點的絲氨酸水解酶。絲氨酸水解是一個四步化學反應，包括破壞分子之間的酯鍵，絲氨酸水解酶是催化絲氨酸水解反應的天然酶，其參與多種生物學過程，包括消化、脂肪代謝和血液凝固。這四個步驟都需要活性位點的精密排布和動態預組織，對人工設計提出了極高的要求。

在這項研究中，David Baker團隊首先利用了2023年發表的重磅模型——RFdiffusion，它是一種基於深度學習的蛋白質設計方法，可以首先從一個完全隨機的噪聲狀態開始，然後逐漸減少噪聲，同時引導生成過程朝着目標蛋白質結構的方向發展。

RFdiffusion解決了活性位點的排布問題後，研究團隊又用另一個深度學習模型——PLACER來解決這些位點的預組織問題。PLACER可以通過模擬蛋白質和小分子之間的相互作用，生成一個包含多種可能構象的集合。這些構象反映了蛋白質在反應過程中的動態變化，從而爲評估設計的酶的催化效率提供更全面的信息。

通過這兩種模型的結合，研究團隊從頭設計的酶完成了絲氨酸水解的所有4個步驟。相比此前的設計，這個新酶的催化效率提升了6萬倍。不過研究也指出，論文中對絲氨酸水解酶的設計只是一項概念驗證實驗，和天然的絲氨酸水解酶相比，該產物的效率還有很大的不足。接下來，研究團隊計劃對酶的結構進行更多調整，進一步提高其催化效率，使其更加接近實際應用。

研究團隊提出了他們未來研究的兩個主要領域：一是開發能夠降解塑料的酶，二是探索人工智能製造的其他功能酶的治療潛力。實驗室成員之一Sam Pellock說，在治療領域，蛋白酶（即分解蛋白質或肽的酶）是一個值得關注的領域。他提到，長期目標是能夠通過構建合適的酶來降解人體內的任何蛋白質，這可能會催生新的、更精確的療法，甚至能夠應對目前無法觸及的治療目標。