探索自身免疫疾病治療範式(學術眼)

本文轉自:人民日報

徐滬濟教授獲評《自然》年度“十大人物”

探索自身免疫疾病治療範式(學術眼)

本報記者 喻思南

《人民日報》(

2025年01月18日

第 06 版)

無需高昂的花費,自身免疫疾病患者就能用上安全、有效的CAR-T細胞療法?這或許不遠了。

2024年7月,海軍軍醫大學第二附屬醫院教授徐滬濟領銜合作團隊在《細胞》發表論文,提出了將異體通用型CAR-T細胞療法應用於自身免疫疾病治療的新途徑。這項臨牀研究突破受到國際廣泛關注,不久前《自然》《科學》雜誌分別發佈了2024年年度“十大人物”和“十大科學突破”,徐滬濟均被提及。

異體通用型CAR-T細胞療法是什麼?這項研究創新在哪?

T淋巴細胞(T細胞),是人體免疫系統中的主要細胞之一。CAR-T細胞療法通過採集和改造人體的T細胞,再將這些細胞回輸到患者體內,使它們能夠識別並消滅帶有特定靶抗原的疾病細胞。改造後的T細胞,能在人體內持續存活並增殖,從而達到長期治療的效果。

作爲一項新興的治療技術,2012年,CAR-T細胞療法首次用於急性淋巴細胞白血病治療。此後,該療法逐漸在血液腫瘤臨牀中得到認可。由於風溼免疫疾病和血液腫瘤在某些方面具有相似性,該療法被應用到自身免疫性疾病治療中,顯示出積極效果。

CAR-T細胞療法也存在諸多不足。CAR-T產品必須“個性化定製”,即先從患者體內抽取T細胞,送到工廠改造成CAR-T細胞後,再回輸給患者進行治療,整個製備工藝複雜、耗時長、費用高。

“從患者體內抽取T細胞還面臨採集量不足、功能缺陷等難題,無法提供品質穩定的CAR-T藥物。”徐滬濟說。

能不能規模化生產CAR-T細胞藥物?開發異體通用型CAR-T細胞主要難點在於,患者自身的免疫系統會“認”出自供者的細胞,產生排異反應。因此,臨牀上要用藥物對患者的免疫系統進行深度抑制。但這種策略存在感染風險,治療效果也不理想。

徐滬濟與合作的華東師範大學生命科學學院教授杜冰、劉明耀等專家,以及邦耀生物團隊邁出了重要一步。與傳統自體CAR-T細胞不同,杜冰等人使用健康人來源的T細胞,通過基因編輯技術,開發了全新策略的異體通用型CAR-T細胞TyU19。簡而言之,該策略通過改造異體T細胞的5個基因,不僅提升了T細胞的功能,還對“人類白細胞抗原”這一因人而異的人體“身份條形碼”進行修飾。完成修飾後,免疫系統無法識別來自提供者的CAR-T細胞,因此無需在輸注前對患者進行額外的免疫抑制。

徐滬濟帶領的醫療團隊將TyU19應用於難治性風溼免疫疾病患者的治療,取得積極成效。在臨牀試驗中,首批3名患者的恢復超出預期。6個月後,所有患者均達到疾病緩解狀態。這初步證明,異體通用型CAR-T細胞療法能夠用於治療自身免疫疾病。

該療法前景如何?業內專家表示,由於T細胞來源於健康人,異體通用型CAR-T細胞的製備流程更爲簡化、成本更低,且避免了自體CAR-T細胞療法的侷限,有望加速此類細胞治療技術的普及應用。

“這項臨牀研究結果令人振奮,爲患者帶來了新的希望。”中國科學院院士、中國科學院微生物研究所研究員高福表示,儘管研究樣本量較小,但所有患者均爲高危難治病例,且部分患者甚至實現了纖維化的逆轉。

“當前研究仍處在早期階段,團隊將持續探索,找出療效更好、安全性更高的治療方法。”徐滬濟說。

國際上,研究CAR-T細胞治療免疫疾病的團隊不少,徐滬濟領銜的合作團隊爲何能走在前列?

“一項臨牀試驗是否成功,既要看產品質量,也需要科學的臨牀方案設計。”徐滬濟說,團隊在臨牀和科學研究方面都有深厚的積累,“這是我們的優勢。”

在杜冰看來,這項成果是基礎研究與臨牀試驗結合的範例之一。“沒有高水平臨牀科學家團隊的幫助,我們不可能尋找到最佳方案,開發出治療自身免疫疾病的異體通用型CAR-T產品。”