在衰老和阿爾茨海默病模型中酮酯有助於蛋白質清除

巴克衰老研究所的研究人員發現了酮酯在調節大腦蛋白質穩態（即維持蛋白質平衡的過程）中的新作用。這項發表於《細胞化學生物學》的研究確定了β-羥基丁酸（BHB）——一種酮體，作爲與錯誤摺疊蛋白質相互作用的介質。這種相互作用在阿爾茨海默病和衰老的小鼠模型以及線蟲秀麗隱杆線蟲中得到了證實，改變了蛋白質的溶解性，促進了它們通過自噬清除 [1]。

先前的研究表明，通過飲食、運動或補充來增加酮體，能夠有益於人類和齧齒動物的大腦健康及認知。巴克研究所的助理教授、該論文的資深作者約翰·紐曼（John Newman）醫學博士、哲學博士表示，一直有很多猜測認爲，這些與酮相關的改善是由於大腦能量增強或者炎症減輕所導致的。在小鼠模型中，觀察到澱粉樣斑塊的減少是這些效應潛在的間接結果。

然而，巴克研究所的資深作者兼助理教授約翰·紐曼博士表示：“現在我們知道，這並非全部。酮體直接與受損和錯誤摺疊的蛋白質相互作用，致使它們不溶，進而能夠從細胞中被拉出並回收。”

Longevity.Technology：酮酯，作爲酮體的合成衍生物，在神經退行性研究中發揮着有趣的作用。這些化合物模擬禁食的代謝狀態，在葡萄糖稀缺時酮作爲替代能源。除了作爲細胞燃料的作用外，酮酯已成爲能夠與錯誤摺疊蛋白質相互作用的有影響力的代謝調節劑——這是阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的一個標誌。這種錯誤摺疊導致像澱粉樣β這樣的蛋白質的毒性聚集，這是阿爾茨海默病病理學的關鍵驅動因素。

儘管在理解這些機制方面取得了重大進展，但阿爾茨海默病的藥物開發仍面臨相當大的障礙。該疾病影響着超過 600 萬的美國人[2]，隨着人口老齡化，這一數字預計還會上升，給全球的家庭、護理人員和醫療保健系統帶來巨大負擔。目前的治療選擇仍然有限，往往只能緩解症狀，而不能解決根本原因。這凸顯出迫切需要新的辦法，比如探索代謝途徑來針對蛋白質穩態——維持蛋白質體內平衡的細胞過程。由於酮酯在通過自噬清除有毒蛋白質聚集體方面顯示出前景，創新的治療途徑可能很快就會實現，有可能減輕阿爾茨海默病在全球的重大影響。

實驗驗證

巴克研究所的跨學科團隊使用了衰老和阿爾茨海默病的小鼠模型，以及線蟲秀麗隱杆線蟲的實驗，來證明這些效果。給小鼠餵食酮酯致使不溶性蛋白質被清除，並且沒有出現病理聚集。在秀麗隱杆線蟲中，經過基因工程改造以表達人類澱粉樣β蛋白——阿爾茨海默病的一個標誌——酮治療恢復了運動，逆轉了澱粉樣蛋白引起的癱瘓 [1]。

該研究的主要作者、身爲博士候選人的西達斯·馬德萬強調了其重要性。“澱粉樣β蛋白會影響肌肉並使線蟲癱瘓，”他說。

“一旦它們被酮體處理，動物就恢復了游泳能力。看到整個動物身上產生如此顯著的影響，真的令人興奮。”這些發現表明了一種適用於跨物種的保守機制，強調了其治療潛力。

超越能量代謝

酮體在禁食或生酮飲食期間因其作用而爲人所知，在沒有葡萄糖的情況下它們提供能量；然而，這項研究將 BHB 定位爲一種信號代謝物，其影響超出了能量產生，這是紐曼所描述的新生物學。

“這是一般代謝、酮體與衰老之間的新聯繫，”他說。“將細胞代謝狀態的變化與蛋白質組的變化直接聯繫起來，這真的很令人興奮。”紐曼指出，酮體在實驗和治療上都易於操作，他建議：“這可能是協助全面清除受損蛋白質的有力途徑。對於如何將其應用於大腦衰老和神經退行性疾病方面，我們只是剛剛觸及表面。”

有趣的是，在初步實驗裡，相關代謝物同樣展現出了類似的效果，有時甚至比 BHB 還要出色。

治療發展所受的影響

這項研究爲在衰老和神經退行性疾病中所觀察到的生酮干預的益處提供了機制方面的基礎。先前的研究已經把生酮飲食和外源性酮體跟齧齒動物和人類的認知改善關聯了起來，不過 BHB 在蛋白質質量控制裡的直接作用意味着一個突破 [1]。

接下來的步驟涵蓋了探索這種機制是否能延伸至其他組織，比如腸道，以及評估其在人體試驗當中的治療潛力。

合作見解與未來方向

該研究還凸顯出巴克研究所的合作氛圍，其成果涵蓋了蛋白質組學、神經科學以及代謝研究等領域。

席林實驗室生成的詳盡的蛋白質溶解度圖譜，還有利思戈實驗室主導的線蟲實驗，進一步證實了這些發現。

紐曼着重指出了其更廣泛的意義：“這可不單單涉及酮體。搞清楚這些機制爲新的代謝療法敞開了大門，或許能從根本上改變我們治療衰老和神經退行性疾病的手段。”

這一發現不但加深了我們對於代謝和蛋白質穩態的認識，還爲化解神經退行性疾病帶來的沉重負擔提供了一條充滿希望的路徑；經過持續的研究，基於酮體的策略或許是提升健康壽命、緩解與年齡相關狀況的關鍵所在。